Från djurmodell till människa: varför de flesta peptidresultat inte överlever steget

Nästan varje peptid i den här kategorin beskrivs med formuleringen "studier visar". Nästan varje gång är studierna djurstudier. Den här artikeln handlar om vad som går förlorat i steget därifrån till människa, och hur man läser prekliniska resultat med rätt förväntningar.

Storleken på problemet

Inom läkemedelsutveckling är det en vedertagen siffra att en stor majoritet av substanser som ser lovande ut prekliniskt misslyckas i klinisk prövning. För vissa terapiområden ligger andelen som tar sig hela vägen i låga ensiffriga procent.

Det är inte slarv. Det är den normala utfallsfördelningen i fältet, och den är värd att ha som utgångspunkt när man läser att något "visats i studier".

Fyra skäl till att resultat inte håller

1. Modellen svarar på en annan fråga

En djurmodell är en förenkling som valts för att vara hanterbar, inte för att vara verklighetstrogen. En experimentellt överskuren sena hos en frisk ung råtta läker under helt andra betingelser än en degenerativ senskada hos en medelålders människa — annan blodförsörjning, annan inflammationsprofil, annan belastning, annan tidshorisont.

Modellen kan vara helt korrekt utförd och ändå besvara en fråga som inte är den man är intresserad av.

2. Dosskalning är inte proportionell

Ett vanligt fel är att räkna om en dos från mg per kilo i gnagare till mg per kilo i människa rakt av. Det ger nästan alltid fel svar.

Metabolism skalar närmare med kroppsyta än med vikt — allometrisk skalning — vilket innebär att en mus omsätter substanser flera gånger snabbare per kilo än en människa. En dos som ser måttlig ut i en gnagarstudie kan motsvara något helt annat i människa, åt endera hållet.

3. Publikationsbias

Studier som visar en effekt publiceras oftare än studier som inte gör det. För en molekyl med få publikationer totalt kan det innebära att litteraturen ger en systematiskt för positiv bild — inte för att någon fuskat, utan för att de negativa försöken aldrig skrevs ned.

Det här är särskilt relevant i peptidfältet, där många publikationer kommer från ett litet antal grupper.

4. Beroende replikation

Att ett resultat upprepats tio gånger betyder lite om alla tio kommer från samma laboratorium med samma metod och samma materialkälla. Systematiska fel replikerar sig utmärkt.

Oberoende replikation — annan grupp, annan metod, annat material — är det som faktiskt stärker ett fynd. Det är också det som oftast saknas för molekylerna i den här kategorin. Se till exempel diskussionen om Epitalon, där i princip hela underlaget kommer från en enda miljö.

Hur man läser en påstådd effekt

Fem frågor som sorterar det mesta:

1. Vilken art? Cellkultur, gnagare eller människa är tre helt olika evidensnivåer.
2. Vem replikerade? Samma grupp eller en oberoende?
3. Vad var utfallsmåttet? En surrogatmarkör — ett hormon, ett uttrycksmönster — eller något som faktiskt betyder något?
4. Hur stor var effekten? Statistiskt signifikant är inte samma sak som meningsfullt stor. Det gäller även godkända läkemedel, som exemplet bremelanotid visar.
5. Fanns kontrollarmar för varje komponent? Avgörande för varje blandning — se diskussionen om BPC-157 och TB-500.

Varför vi skriver ut det här

En katalog över forskningskemikalier som bara listar mekanismer läser som en katalog över påståenden. Vi har därför ett avsnitt om hur starkt underlaget är på varje produktsida — också där svaret är "svagare än ryktet". Det är den informationen som faktiskt är användbar för någon som ska planera ett försök.

Sammanfattning

Prekliniska resultat är en anledning att undersöka något vidare, inte en slutsats. Den som läser "studier visar" bör alltid ställa följdfrågan: vilka studier, på vad, av vem, och mätte de rätt sak?

Läs också om hur du läser ett analyscertifikat och om hur vi verifierar en batch.